ここまで、MMにおける免疫抑制性のTiMEとその免疫抑制メカニズムについてお示ししました。 このように免疫抑制メカニズムが少しずつ明らかになってきた中、新たな治療概念として、腫瘍特異的T細胞の増殖や活性化を目指して、腫瘍細胞のみを標的とせず、TiMEを標的とした治療が複数提案されはじめています1-3)。
抗CD38抗体は、腫瘍細胞に発現するCD38に結合することで薬効を発揮しますが、その一方でCD38陽性免疫抑制細胞を傷害することで免疫抑制性のTiMEを緩和する可能性も考えられています1)。
同様に、抗SLAMF7抗体も、腫瘍細胞に発現するSLAMF7に結合することで薬効を発揮しますが、その一方でSLAMF7陽性CD8陽性制御性T細胞を除去する可能性も考えられています。
また、免疫調節薬 (IMiDs) は抗腫瘍作用に加えて、免疫調節作用によりT細胞の増殖を誘導します1）。
CAR T細胞による治療では、T細胞はMHC分子を介さずに腫瘍細胞の表面分子との直接的な相互作用によって腫瘍細胞を認識し、抗腫瘍効果を示すことが可能となりました1-5)。
以降では、治療後のTiMEの変化と予後に関するデータを中心にお示しします。
長期にわたって疾患がコントロールされているMM患者の免疫サブセットの特徴を評価したデータをお示しします。
なお、長期にわたって疾患がコントロールされているMM患者は、初回治療で完全奏効を達成して5年を超えて再発が認められない患者、又は完全奏効に近い奏効又は部分奏効を達成し、無治療で3年以上病勢進行が認められない患者（MGUS様プロファイルを示す患者）、と定義されました1）。
年齢適合健常者10例、新たにMGUSと診断された患者23例、症候性MM患者23例、長期疾患コントロール群28例の末梢血及び骨髄から採取したサンプルを対象に、CD4+T細胞やCD8+T細胞、制御性T細胞の割合をフローサイトメトリー法を用いて解析しました1）。
その結果、長期疾患コントロール群では末梢血と骨髄でCD8+T細胞の割合が有意に高い一方で、骨髄中の制御性T細胞の割合が有意に低かった（それぞれp≦0.001、p≦0.05、Mann-Whitney U検定）ことが示され1）、長期疾患コントロール群では免疫監視機構が改善している可能性が示唆されました。
また、最近では、自家幹細胞移植（ASCT）後の免疫再構築パターンとMM患者の予後の関係も報告されています。
診断後12ヵ月以内にASCTを施行したMM患者58例を対象に、ASCT後60日目又は100日目の腫瘍免疫微小環境の免疫サブセットを解析してクラスター分類を行ったところ、3つのクラスターに分類されました1）。
このうち、ナイーブT細胞とターミナルエフェクターT細胞の割合が高かったグループ1とそれ以外のグループ2/3における無増悪期間（TTP）とOSを比較した結果、グループ1でTTPとOSの有意な短縮が認められました (いずれもp=0.02、log-rank検定)1）。
このことから、ASCT後の免疫再構築パターンがMM患者の予後に関連する可能性が示唆されました。
最後に、免疫細胞サブセットのうちTregに着目し、Treg除去後のエフェクター細胞に関する報告をお示しします1）。
本研究では、Foxp3+T細胞特異的にジフテリア毒素受容体が発現するマウスにルシフェラーゼを発現させた骨髄腫細胞を注入し、注入16日後と17日後にジフテリアトキシンを投与することでTregを除去しました1）。また、骨髄腫細胞注入16日後から抗CD4抗体、抗CD8a抗体、NK細胞を標的とする抗Asialo GM1抗体を毎週1回、計4回投与しました1）。疾患進行は発光イメージングを用いて評価しました1）。
その結果、Treg除去群の腫瘍は赤色のグラフで示す通りでしたが、Treg及びCD8+細胞を除去した群やTreg及びNK細胞を除去した群では、Tregのみを除去した群と比較して有意な腫瘍増大が10日目及び5日目以降にそれぞれ確認されました (p値及び検定法はスライド内に記載)1）。
すなわち、Tregを除去後のエフェクター細胞として、CD8+細胞やNK細胞の関与が示唆されました。
2023年9月作成
承認番号:HE-JP-230011329